一位是作风矫健、机智幽默的联邦特工威斯特(威尔·史密斯 Will Smith 饰),一位是爱耍聪明的易容大师高登(凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰),这两个看似一山不容二虎的狠角色却被总统同时召见了,原因是授命他们一同追捕一名神秘毒辣的科学家连环杀手。威斯特和高登只好在摩擦碰撞中培养默契,竟然很快成为一对绝配拍档。经过调查,两人发现原来幕后黑手竟然是曾经的天才博士勒弗里斯(肯尼思·布拉纳 Kenneth Branagh 饰),他因在一次实验中失去双腿,只好永久呆在轮椅上,然而残缺的个性与对社会的怨恨让他开始到处作乱,甚至发明了一架巨型的蜘蛛机器滥杀无辜,并企图谋杀总统,统治美国。危机迫在眉睫,威斯特和高登分头来到新奥尔良,驾驶着一列布满机关的火车迎战蜘蛛博士,一场古怪武器间的斗智斗勇已悄然展开……
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